论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef3262

“代谢越快，寿命越短”，这似乎是写进教科书的衰老“铁律”，百年来被反复验证，其罪魁祸首直指代谢副产物氧化自由基分子ROS（图1）。如今，西湖大学曾安平团队与吴连锋团队合作，从大肠杆菌中“借”来一个蛋白质，硫辛酸蛋白连接酶A（LplA），在动物体内同时实现了能量代谢的提升和氧化损伤的降低，在不影响寿命的同时显著延长了健康寿命。这项研究刚刚发表在Science Advances期刊，为打破衰老与代谢的“铁律”提供了新策略，也为人类健康衰老干预提供了新思路。

图1. “生命速率理论”：代谢越快，氧化损伤越多，寿命越短

1. 一酶多效：既提高能量代谢，又降低氧化损伤

LplA通过增强称之为“生命发电厂”的线粒体中关键酶（丙酮酸脱氢酶 PDH、α-酮戊二酸脱氢酶OGDH、支链α-酮酸脱氢酶BCKDH）的硫辛酰化修饰，提升糖酵解、三羧酸循环和支链氨基酸分解的代谢通路，让细胞产能效率大增（图2）。更妙的是，这个酶本身还自带过氧化氢酶活性，能直接分解代谢副产物过氧化氢。LplA的双重功效，使得能量代谢水平提升的同时，细胞内仍能维持较低的氧化应激状态（图3）。

图2. 细菌来源的LplA提高线虫体内的硫辛酰化水平

图3. LplA的双重生物学活性

2. 破解百年悖论：代谢变快，健康寿命反而更长了

当全球步入老龄化社会，人均预期寿命持续攀升，但延长的寿命往往与疾病和失能相伴，“活得久”与“活得好”之间的矛盾日益凸显。健康寿命，正是衡量个体在生命中维持身体机能、认知能力和生活自主性的重要指标（图4）。在人口老龄化压力不断加大的今天，延长健康寿命比单纯延长寿命更具现实意义，因为它关乎老年人晚年生活质量，也直接关系到社会医疗与照护资源的可持续承载。

图4. 延长“健康寿命”更具现实意义

一百多年来，传统“生命率理论”认为，代谢越快，寿命越短。而“线粒体自由基”等理论对其进行了补充，认为代谢速度的加快往往伴随着氧化损伤的提高，氧化损伤的增强则是加速衰老的主要因素之一（图1）。

本研究则在一定程度上解构了这一结论：

一方面，在线虫和小鼠中表达细菌来源的LplA酶后，动物的基础代谢率均（氧气消耗、能量消耗）显著提高（图5，图6），同时体内的过氧化氢（ROS）水平反而下降（图7）。这意味着，能量代谢的“油门”和氧化损伤的“刹车”被同时踩下，打破了“高速代谢必然伴随高氧化应激”的关联。

图5. LplA提高线虫的能量代谢水平

图6. LplA提高小鼠的硫辛酰化水平及能量代谢水平

图7. LplA降低线虫的ROS水平（H2O2）

更为重要的是，这一改变使得机体的健康寿命有效延长。

研究团队在秀丽隐杆线虫和小鼠两种模式生物中进行了验证。在线虫中，中年期开始的LplA表达能够有效延缓运动能力的衰退、增强对高温和氧化应激的耐受能力，健康寿命显著延长，而最大寿命未受影响（图8）。

图8. LplA表达延长线虫的健康寿命

在各个年龄阶段的小鼠中（青年、中年、老年）表达LplA后，其运动能力、握力、葡萄糖耐量及胰岛素敏感性均显著改善，肌肉萎缩与心脏及骨骼肌纤维化程度明显减轻，血脂水平和肝脏脂肪堆积也大幅下降。也就是说，其健康水平和健康寿命均得到显著延长（图9，图10）。

图9. LplA表达提高小鼠的运动能力及肌肉完整性

图10. LplA表达提高小鼠的糖代谢及脂代谢能力

3. 两条通路独立发挥作用，机制清晰可辨

通过遗传上位分析，研究团队进一步揭示了LplA的作用机制：其对运动能力和应激抵抗的提升，主要依赖于增强PDH等酶的硫辛酰化修饰来激活能量代谢；而其降低线虫自发荧光（脂褐素与AGEs积累）的作用，则归因于过氧化氢酶活性（图11）。这两条通路在遗传层面相互独立，为未来针对不同衰老表型进行精准干预提供了理论依据。

图11. LplA与PDH活性之间的上位遗传互作

该研究首次证明，引入一种细菌来源的酶，可在不扰乱机体代谢网络整体稳态的前提下，实现能量代谢的系统性重塑和健康寿命的显著延长（图12）。曾安平教授表示：“我们并非在强行加速代谢，而是让代谢过程变得更高效、更清洁。”吴连锋研究员补充道：“这项工作为开发针对肥胖、糖尿病、肌少症等老龄化相关代谢疾病的干预策略，提供了有力的概念验证。”

图12. 研究总结

目前，团队正进一步探索LplA在肥胖、心血管疾病等衰老相关疾病中的应用前景。期待在未来的某一天，LplA能够为人类健康衰老提供全新的干预策略，让更多人享有高质量、低病痛的晚年生活。

供 稿  | 刘   阳

审 核  | 曾安平